На шаг ближе к лечению смертельного заболевания легких у младенцев

Борьбе с разрушительным заболеванием легких у новорожденных могло бы помочь открытие того, что оно вызвано дефицитом определенного белка.

Ученые обнаружили, что стойкая легочная гипертензия новорожденного, которая характеризуется высоким кровяным давлением в легких ребенка, вызвана недостатком фермента АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK).

Исследовательская группа обнаружила связь между AMPK и легочной гипертензией новорожденного в исследовании на мышах.

Эксперты надеются, что, поняв больше о том, как работает этот фермент, можно будет разработать новые методы лечения для предотвращения преждевременной смерти.

Частота заболеваемости ПЛГН составляет 1,9 случая на 1000 новорожденных. Обычно наблюдается у детей, родившихся в срок, но встречается и у недоношенных детей.

Легочная гипертензия новорожденных – состояние рефрактерного повышения сосудистого сопротивления в легких и шунтирования крови в обход малого круга кровообращения с развитием гипоксемии.

При легочной гипертензии новорожденных после рождения сопротивление легочных сосудов не снижается, оставаясь выше системного. Это приводит к продолжающемуся шунтированию крови справа налево через фетальные коммуникации в обход легких. Вследствие невозможности увеличения легочного кровотока насыщение артериальной крови кислородом падает и прогрессирует гипоксия. В связи с возрастанием сопротивления легочных сосудов и общего периферического сосудистого сопротивления, возрастает нагрузка на сердце, в большей степени на правый желудочек. Правый желудочек расширяется и развивается недостаточность трехстворчатого клапана с развитием в дальнейшем недостаточности кровообращения.

Легочная гипертензия новорожденных может привести к нарушениям развития нервной системы, когнитивным нарушениям, трудностям в обучении и нарушениям слуха. Также это состояние ассоциировано со значительным риском преждевременной смерти, и половина всех детей, рожденных с этим заболеванием, умирают в течение первых 5 лет жизни.

Фермент

Ранее уже сообщалось, что AMPK способствует гипоксическому сужению легочных сосудов, но, как это ни парадоксально, его дефицит провоцирует легочную гипертензию.

В ходе 10-летнего исследования на мышах, опубликованного в журнале Nature Communications, команда из Эдинбургского университета показала, что дефицит AMPK-α1/α2 в гладких мышцах способствует стойкой легочной гипертензии у новорожденных. Соответственно, двойная делеция AMPK-α1/α2 в гладких мышцах вызывает преждевременную гибель мышей после рождения, связанную с усилением мускулатуры и ремоделированием по всему легочному артериальному дереву, уменьшением числа альвеол и утолщением альвеолярной мембраны, но без отека. Спектральная допплерография указывает на легочную гипертензию и ослабленную гипоксическую вазоконстрикцию легких. Также было очевидно зависящее от возраста повышение давления в правом желудочке, дилатация и снижение сердечного выброса. Калиевые токи KV1.5 миоцитов легочной артерии были заметно меньше при нормоксии, которая, как известно, способствует легочной гипертензии. Также была очевидна фрагментация митохондрий и накопление активных форм кислорода. Важно отметить, что у этих мышей не было никаких признаков системной васкулопатии или гипертонии. Более того, гипоксическая вазоконстрикция легких была ослаблена удалением AMPK-α1 или AMPK-α2, не вызывая легочной гипертензии.

Источник: Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32568-7

Таки образом, у всех мышей развился идиопатический вариант легочной гипертензии новорожденных после рождения, и они умерли в возрасте 12 недель, что соответствует примерно 5 человеческим годам.

Эксперты говорят, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, почему дефицит AMPK приводит только к дисфункции легких после рождения. Не было никаких признаков заболевания кровеносных сосудов в головном мозге, сердце или каком-либо другом органе.

Профессор Марк Эванс из Центра исследований мозга и сердечно-сосудистой системы Эдинбургского университета сказал: «Это исследование открывает окно в непредвиденные терапевтические горизонты, которые так отчаянно необходимы для улучшения лечения этого смертельного заболевания».

Источник: Javier Moral-Sanz et al, AMPK deficiency in smooth muscles causes persistent pulmonary hypertension of the new-born and premature death, Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32568-7