Модель неонатального диабета дает представление о том, как развивается это состояние

Неонатальный диабет – редкое заболевание, которое поражает примерно одного из 90 000–160 000 живорожденных детей по всему миру. Исследователи выявили несколько одногенных мутаций, вызывающих это заболевание. Одна из таких мутаций происходит в гене, кодирующем FicD – фермент, регулирующий активность BiP – белка, который помогает другим белкам принимать форму, необходимую для их функционирования.

В нормальных условиях FicD точно контролирует BiP, переключая его между активным и неактивным состояниями, что позволяет клеткам реагировать на изменяющиеся потребности. Однако при мутации FicD теряет свою регуляторную функцию, что приводит к постоянной инактивации BiP. Эта инактивация, в свою очередь, вызывает накопление развернутых белков внутри клеток, что хронически активирует UPR.

Чтобы понять, как мутировавший FicD вызывает неонатальный диабет, ученые разработали линию мышей, которые несут ту же генетическую мутацию, что и люди с этим заболеванием. Удивительно, но при рождении грызуны выглядели здоровыми. Однако к 5-недельному возрасту у них наблюдались лабораторные признаки сахарного диабета.

Когда исследователи искали признаки UPR в тканях грызунов, они обнаружили гиперактивацию этого молекулярного пути как в печени, так и в поджелудочной железе, причем функция поджелудочной железы была нарушена значительно сильнее. При более внимательном изучении мышей с мутацией выяснилось, что клетки поджелудочной железы постепенно теряли организованную структуру, характерную для здоровой ткани.

Хотя бета-клетки поджелудочной железы, ответственные за выработку инсулина, не умирали, они, по-видимому, теряли экспрессию генов, необходимую для производства инсулина. Со временем это приводило к постепенному снижению уровня этого важнейшего гормона, регулирующего уровень сахара в крови.

Исследователи отметили, что нарушение регуляции UPR играет роль как в развитии диабета 1-го, так и 2-го типа. Неясно, почему поджелудочная железа особенно восприимчива к повреждениям, вызванным сбоями в этом молекулярном механизме. Однако если ученым удастся найти способ защитить поджелудочную железу от повреждений, связанных с UPR, это может помочь сохранить этот орган от прогрессирующего повреждения у пациентов с сахарным диабетом, позволяя его бета-клеткам продолжать вырабатывать инсулин.

Источник: Amanda K. Casey et al, Pre-clinical model of dysregulated FicD AMPylation causes diabetes by disrupting pancreatic endocrine homeostasis, Molecular Metabolism (2025) | DOI: 10.1016/j.molmet.2025.102120.