Современная терапия бактериального конъюнктивита: клинико-микробиологические аспекты

Бактериальный конъюнктивит: почему эмпирическая терапия требует рационального выбора

Спектр возбудителей бактериального конъюнктивита широк и включает как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы. В объединенном анализе трех рандомизированных клинических исследований безифлоксацина были изучены 1324 бактериальных изолята, относящихся более чем к 70 видам. Наиболее часто выявлялись Haemophilus influenzae (26,0%), Streptococcus pneumoniae (22,8%), Staphylococcus aureus (14,4%) и Staphylococcus epidermidis (8,4%) [3].

Этиологическая структура заболевания зависит от возраста: H. influenzae чаще выделяется у детей и подростков, тогда как S. aureus преобладает среди возбудителей у пациентов старше 65 лет [3]. Возрастные особенности микробиологического спектра подтверждаются данными программы эпидемиологического мониторинга ARMOR. В анализе 995 глазных изолятов, полученных от пациентов младше 18 лет в 2009–2016 гг., были представлены H. influenzae (286 изолятов), S. aureus (284), коагулазонегативные стафилококки (213), S. pneumoniae (150) и Pseudomonas aeruginosa (62). Большинство изолятов первых четырех групп было получено от детей младше 4 лет, тогда как около половины изолятов P. aeruginosa приходилось на подростков 11-17 лет [5]. Эти данные свидетельствуют о неоднородности этиологии бактериального конъюнктивита даже внутри педиатрической популяции.

Дополнительную сложность при выборе эмпирической терапии представляет антибиотикорезистентность. В рамках программы ARMOR за 2009–2021 гг. были проанализированы 2214 конъюнктивальных изолятов, включая S. aureus (918), коагулазонегативные стафилококки (589), H. influenzae (342), S. pneumoniae (194) и P. aeruginosa (171). Среди стафилококков устойчивость к азитромицину составляла не менее 54,8%, а к оксациллину – не менее 29,3%. Среди S. pneumoniae соответствующие показатели достигали 34,0% для азитромицина и 28,9% для пенициллина. Кроме того, множественная лекарственная устойчивость выявлялась не менее чем у 74,0% метициллин-резистентных стафилококков [4].

За 13-летний период исследования среди глазных изолятов S. aureus отмечено статистически значимое снижение резистентности к азитромицину (P =0,0061), ципрофлоксацину (P <0,0001), тобрамицину (P <0,0001) и оксациллину (P =0,0012), а также повышение резистентности к хлорамфениколу (P <0,0001). Среди изолятов MRSA выявлено снижение резистентности к ципрофлоксацину (P =0,0060) и тобрамицину (P <0,0001) и повышение резистентности к хлорамфениколу (P =0,0016) [4].

При интерпретации этих результатов с позиции педиатрической практики важно учитывать данные отдельного анализа ARMOR, посвященного исключительно глазным изолятам у детей и подростков. Среди 284 детских изолятов S. aureus 24,3% были устойчивы к оксациллину, что соответствовало фенотипу MRSA, а 55,6% – к азитромицину. Среди изолятов MRSA устойчивость к азитромицину достигала 92,8%, а к исследованным фторхинолонам – 40,6-42,0%. В отличие от этого, среди метициллин-чувствительных изолятов S. aureus (MSSA) наиболее выраженная устойчивость наблюдалась к азитромицину (43,7%). Эти данные показывают, что даже в педиатрической популяции нельзя считать все изоляты одного вида одинаково чувствительными к антибактериальным препаратам [5].

В том же исследовании устойчивость среди детских изолятов H. influenzae была минимальной: практически все образцы сохраняли чувствительность к исследованным антибактериальным препаратам. При этом результаты по стафилококкам демонстрировали существенно более сложную картину резистентности. Следовательно, при оценке данных о чувствительности возбудителей необходимо учитывать не только возраст пациента и вероятную этиологию заболевания, но и конкретный вид микроорганизма и его профиль антибиотикорезистентности [5].

Согласно результатам программы исследований глазных изолятов Ocular TRUST, устойчивость к метициллину среди S. aureus может составлять 17-54%, а среди коагулазонегативных стафилококков – 57-62%. При этом у резистентных изолятов нередко выявляется устойчивость одновременно к нескольким классам антибактериальных препаратов [1].

Эти данные нельзя напрямую переносить на микробиологическую ситуацию в каждой стране или конкретной клинике. Однако они демонстрируют общую проблему: антибиотикорезистентность является клинически значимым фактором и должна учитываться при выборе препарата для лечения бактериальных инфекций переднего отдела глаза.

Безифлоксацин: особенности молекулы и механизм действия

Безифлоксацин относится к фторхинолонам IV поколения и обладает бактерицидным действием за счет ингибирования двух бактериальных ферментов, участвующих в поддержании структуры и репликации ДНК, – ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, что обеспечивает бактерицидный эффект [1, 2]

Отличительной особенностью препарата является относительно сбалансированная активность в отношении обеих мишеней, особенно у грамположительных бактерий [6]. В экспериментальном исследовании Cambau и соавт. изучали механизмы действия безифлоксацина и формирования устойчивости у S. pneumoniae и S. aureus. При четырехкратной МПК авторам не удалось получить устойчивые мутанты этих микроорганизмов. Кроме того, даже у штаммов с одновременными мутациями в генах gyrA и parC значения МПК безифлоксацина оставались ниже 1 мг/л [6].

Эти результаты указывают на потенциальное преимущество препарата в отношении формирования резистентности: воздействие на обе ключевые мишени затрудняет развитие устойчивости и позволяет сохранять активность против отдельных штаммов, резистентных к другим фторхинолонам [1, 2, 6].

Скорость бактерицидного действия безифлоксацина 0,6% обусловлена его уникальным двойным механизмом: ингибированием двух ключевых ферментов бактериальной ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. В экспериментах in vitro безифлоксацин (100 мкг/мл) вызывал ≥ 3-log киллинг P. aeruginosa через 5 минут и H. Influenzae – через 120 минут. (3-log киллинг означает снижение количества бактерий в 1000 раз, то есть выживает 1 из 1000, или 0,1%) [7].

Клиническое значение этой синергии заключается в возможности быстрой эрадикации возбудителей непосредственно после инстилляции, что особенно важно для предотвращения развития резистентности и улучшения исходов лечения, включая инфекции, вызванные резистентными штаммами.

Спектр активности и значение чувствительности возбудителей

В интегрированном анализе трех клинических исследований безифлоксацина были получены данные о чувствительности возбудителей к различным антибактериальным препаратам. Для безифлоксацина характерна высокая активность в отношении многих грамположительных возбудителей, включая стафилококки и S. pneumoniae [3].

Особенно показательны данные для метициллин-резистентных стафилококков. Среди выделенных S. aureus доля MRSA составляла 13,7%; при этом 65,4% MRSA были устойчивы к ципрофлоксацину. Среди S. epidermidis метициллин-резистентные штаммы составляли 45,9%, а 47,1% из них были устойчивы к ципрофлоксацину. В отношении устойчивых к ципрофлоксацину MRSA и MRSE безифлоксацин демонстрировал более высокую in vitro активность: его МПК были в 4-128 и более раз ниже, чем у исследованных препаратов сравнения [3].

Клиническая эффективность безифлоксацина: данные клинических исследований у детей и взрослых

Доказательная база безифлоксацина при бактериальном конъюнктивите включает несколько рандомизированных контролируемых исследований.

В многоцентровом двойном слепом исследовании 957 пациентов в возрасте от 1 года были рандомизированы для получения безифлоксацина 0,6% или его носителя (vehicle) три раза в сутки в течение 5 дней. У 390 пациентов был подтвержден бактериальный конъюнктивит по результатам культурального исследования. На 5-й день клиническое разрешение заболевания было достигнуто у 45,2% пациентов в группе безифлоксацина и у 33,0% в группе vehicle (p =0,0084). Микробиологическая эрадикация исходного возбудителя составила соответственно 91,5 и 59,7% (p <0,0001). На последующем визите показатели также оставались выше в группе безифлоксацина [8].

Полученные результаты подтверждают как клиническую, так и микробиологическую эффективность препарата по сравнению с неактивным контролем.

Особое значение имеют данные активного сравнительного исследования с моксифлоксацином. В него были включены 1161 пациент, из которых у 533 был культурально подтвержден бактериальный конъюнктивит. Безифлоксацин 0,6% и моксифлоксацин 0,5% назначали три раза в сутки в течение 5 дней [9].

На 5-й день микробиологическая эрадикация составила 93,3% у пациентов, получавших безифлоксацин, и 91,1% у пациентов, получавших моксифлоксацин; на 8-й день соответствующие показатели составили 87,3 и 84,7%. Клиническое разрешение на 5-й день было достигнуто у 58,3% пациентов в группе безифлоксацина и у 59,4% пациентов в группе моксифлоксацина. На 8-й день показатели клинического разрешения составили 84,5 и 84,0% соответственно. По основным конечным точкам безифлоксацин соответствовал критериям не меньшей эффективности по сравнению с моксифлоксацином. [9]

Клинические исследования позволяют говорить о доказанной эффективности безифлоксацина при бактериальном конъюнктивите и о сопоставимой эффективности с одним из широко применяемых офтальмологических фторхинолонов – моксифлоксацином.

Микробиологический ответ на терапию может формироваться уже в первые дни лечения: в клинических исследованиях существенная часть исходных бактериальных возбудителей элиминировалась к 4-му дню терапии [1]. При этом ранняя микробиологическая эрадикация не должна автоматически отождествляться с полным клиническим выздоровлением, поскольку эти показатели отражают разные аспекты ответа на лечение.

Фармакокинетика: концентрация препарата непосредственно в очаге инфекции

Для местного лечения офтальмологических инфекций принципиальное значение имеет не системная экспозиция, а достижение эффективной концентрации антибиотика непосредственно на поверхности глаза и в тканях, где локализуется инфекционный процесс.

В исследовании Proksch и соавт. изучали фармакокинетику безифлоксацина после местного офтальмологического применения у животных и человека. У 64 здоровых добровольцев после однократной инстилляции 0,6% офтальмологической суспензии максимальная концентрация безифлоксацина в слезной жидкости достигалась примерно через 10 минут и в среднем составляла 610 ± 540 мкг/г. Данный показатель был значительно выше, чем концентрации, описанные после однократной инстилляции офтальмологических препаратов ципрофлоксацина (0,3%), офлоксацина (0,3%) и левофлоксацина (0,5%). Через 24 часа концентрация составляла около 1,6 мкг/г. На основании полученных концентраций и значений MIC90 для основных глазных возбудителей – S. pneumoniae, S. aureus, S. epidermidis и H. influenzae – отношение Cmax/MIC90 составляло ≥1220, а отношение AUC0–24/MIC90 – ≥2500. Для этих микроорганизмов использовались значения MIC90 0,125; 0,25; 0,5 и 0,06 мкг/мл соответственно [10]. Высокие концентрации безифлоксацина в слезной жидкости в сочетании с высокими значениями отношений Cmax/MIC90 и AUC₀–₂₄/MIC90 позволяют предположить, что препарат обладает значительным потенциалом в отношении элиминации бактериальных возбудителей с поверхности глаза.

При многократном применении у пациентов с клинически диагностированным бактериальным конъюнктивитом системная экспозиция оставалась низкой: средняя максимальная концентрация безифлоксацина в плазме составляла менее 0,5 нг/мл [10].

Отдельное исследование у 108 здоровых добровольцев оценивало концентрации безифлоксацина, гатифлоксацина и моксифлоксацина непосредственно в ткани конъюнктивы. Через 15 минут после инстилляции средняя концентрация безифлоксацина составляла 2,30 мкг/г. Несмотря на более высокие начальные концентрации моксифлоксацина, для безифлоксацина была отмечена наибольшая средняя продолжительность пребывания препарата в ткани конъюнктивы – 4,7 часа против 3,0 часа для моксифлоксацина и 2,9 часа для гатифлоксацина [11].

Фармакокинетический профиль безифлоксацина характеризуется быстрым достижением высоких концентраций в слезной пленке и присутствием препарата в тканях глазной поверхности в течение нескольких часов после инстилляции. Эти свойства формируют фармакокинетическое обоснование режима местного применения препарата.

Безопасность местного применения

Эффективность антибактериальной терапии должна рассматриваться одновременно с ее переносимостью.

В рандомизированном двойном слепом исследовании безопасности участвовали 518 пациентов в возрасте от 1 года. Безифлоксацин 0,6% применяли три раза в сутки в течение 7 дней и сравнивали с безопасностью его носителя (vehicle). Нежелательные явления со стороны органа зрения, возникшие во время лечения, были зарегистрированы у 4,9% пациентов в группе безифлоксацина и у 6,5% в группе vehicle; различие не было статистически значимым. Серьезных нежелательных явлений, связанных с лечением, не зарегистрировано [12].

Результаты этого исследования дополняют данные эффективности и показывают благоприятный профиль переносимости безифлоксацина при применении по схеме три раза в сутки [3,10,11].

Полибактериальная инфекция: еще один аргумент в пользу широкого спектра активности

Клиническая картина бактериального конъюнктивита может быть обусловлена не одним, а несколькими бактериальными возбудителями, что важно учитывать при выборе эмпирической терапии. В дополнительном анализе Blondeau и соавт., объединившем данные пяти клинических исследований безифлоксацина в форме суспензии 0,6%, оценивались видовой состав возбудителей, их чувствительность к антибиотикам и результаты лечения у детей в возрасте 1-17 лет с культурально подтвержденным бактериальным конъюнктивитом [13].

Среди 730 детей монобактериальная инфекция выявлена в 76,4% случаев, а полибактериальная – в 23,6%, то есть примерно у каждого четвертого пациента. Всего было идентифицировано 67 бактериальных видов, соответствовавших критериям потенциально причинных возбудителей. В обеих группах наиболее часто встречались Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus и Streptococcus mitis / группа S. mitis. При полибактериальных инфекциях чаще доминировали S. mitis / группа S. mitis (8,7% против 4,3%; p =0,032) и Moraxella catarrhalis (4,7% против 0,5%; p <0,001), тогда как S. pneumoniae выявлялся реже (14,0% против 28,1%; p <0,001) [13].

Микробиологическая эффективность лечения безифлоксацином на четвертый день также различалась в зависимости от типа инфекции. Эрадикация возбудителей была достигнута в 79,1% случаев полибактериальной и в 92,3% случаев монобактериальной инфекции. В группе носителя препарата эти показатели составили 53,7% и 60,9% соответственно. Различия между безифлоксацином и носителем были статистически значимыми как при полибактериальных (p =0,005), так и при монобактериальных инфекциях (p <0,001) [13].

Анализ минимальных подавляющих концентраций (МПК) показал, что чувствительность большинства исследованных микроорганизмов к фторхинолонам была сопоставима при обоих типах инфекции. Исключением стал Staphylococcus epidermidis: для изолятов, выделенных при полибактериальных инфекциях, значения МПК90 исследованных фторхинолонов были как минимум на три двукратных разведения выше, чем для изолятов при монобактериальных инфекциях. В частности, МПК90 безифлоксацина составляла 0,25 мкг/мл и 0,125 мкг/мл соответственно. Эти результаты отражают активность препаратов in vitro, но не позволяют напрямую прогнозировать клинический ответ у отдельного пациента [13].

Данные анализа подтверждают, что полибактериальные инфекции составляют существенную долю случаев бактериального конъюнктивита у детей и характеризуются определенными особенностями видового состава возбудителей. Поскольку лечение нередко начинается до получения результатов посева, широкая антибактериальная активность остается важным критерием выбора эмпирической терапии [2, 13].

Практическое значение данных для выбора терапии

Совокупность имеющихся данных позволяет рассматривать безифлоксацин 0,6% как обоснованный вариант местной терапии бактериального конъюнктивита, вызванного чувствительными микроорганизмами.

Его место в терапии определяется несколькими характеристиками: доказанной эффективностью в рандомизированных исследованиях, высокой микробиологической эрадикацией, активностью в отношении основных грамположительных и грамотрицательных возбудителей, включая некоторые устойчивые стафилококковые изоляты, сбалансированным воздействием на ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, а также способностью создавать высокие концентрации на поверхности глаза при низкой системной экспозиции [1,3,6-13].

Отдельное практическое значение имеет то, что безифлоксацин разрабатывался именно как препарат для местного офтальмологического применения. Это позволяет концентрировать антибактериальное воздействие непосредственно в очаге инфекции при минимальной системной экспозиции. Вместе с тем такое применение не исключает формирования или наличия перекрестной резистентности с другими фторхинолонами [1, 2].

Безифлоксацин предназначен для применения у взрослых пациентов и детей в возрасте от 1 года. Рекомендуемый режим терапии предусматривает местное офтальмологическое применение препарата путем инстилляции по 1 капле в конъюнктивальный мешок пораженного глаза 3 раза в сутки. Для обеспечения оптимального режима терапии между последовательными инстилляциями рекомендуется соблюдать интервал продолжительностью не менее 4 и не более 12 часов. Стандартная продолжительность курса лечения составляет 7 дней, что соответствует рекомендованной схеме применения препарата при соответствующих показаниях [2].

Выбор антибактериальной терапии при конъюнктивите должен быть основан на сочетании клинической картины, вероятной этиологии, локальных данных об антибиотикорезистентности и доказательств эффективности и безопасности конкретного препарата.

Важно помнить, что микробиологическая эрадикация является не единственным критерием эффективности: клинический исход зависит также от природы воспалительного процесса, состояния глазной поверхности и правильности первоначального диагноза. Поэтому рациональная антибактериальная терапия предполагает не только выбор эффективного препарата, но и своевременную повторную оценку пациента при отсутствии ожидаемого клинического ответа.