Открытие механизма резистентности к терапии при остром миелоидном лейкозе у детей

Группа исследователей из Китайского национального центра биоинформатики совместно с сотрудниками Детской больницы Университета Сучжоу провели обширное изучение механизмов формирования устойчивости к химиотерапевтическому воздействию у детей с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). Представленные результаты существенно углубляют понимание молекулярно-биологических аспектов ОМЛ у детей и открывают возможности для создания новых подходов к эффективному лечению.

Несмотря на значительный прогресс в лечении острого миелоидного лейкоза у детей, примерно треть пациентов испытывает рецидивы болезни после прохождения первого курса химиотерапии, что негативно сказывается на показателях долгосрочной выживаемости. Ранее известные генетические маркеры устойчивости объясняли лишь небольшую долю случаев рецидивов, тогда как большая часть оставалась невыясненной.

Ученые исследовали транскриптомы 702 образцов биологического материала от детей с диагнозом ОМЛ и выявили нарушение процесса сплайсинга РНК приблизительно у одной трети пациентов. Нарушения сплайсинга коррелировали с низким уровнем полного клинического ответа на лечение и снижением показателей общей выживаемости.

Авторы детально охарактеризовали механизмы, приводящие к нарушению нормального сплайсинга. Было установлено, что основной причиной является снижение эффективности функционирования белка U2AF2, участвующего в регуляции сплайсинга. Возникающие дефекты наиболее выражены на участках слабых полипиримидиновых последовательностей интронных регионов, проявляясь при минимальных изменениях уровня экспрессии U2AF2.

Фармакологические эксперименты продемонстрировали, что препараты, подавляющие активность ферментов аргинин-метилтрансферазы PRMT, способны восстанавливать правильный паттерн сплайсинга и повышать чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии. Это свидетельствует о перспективности ингибирования PRMT как нового метода борьбы с устойчивостью к стандартным схемам лечения.

Полученные данные позволяют выделить новую подгруппу пациентов с детским ОМЛ, обусловленную нарушением сплайсинга вследствие дисфункции U2AF2, а также обозначают возможные направления дальнейших исследований и разработку лекарственных препаратов для специфического воздействия на этот механизм устойчивости.

Источник: Sequence-dependent splicing dysregulation drives therapy resistance in pediatric AML, Cell Reports Medicine (2026). DOI: 10.1016/j.xcrm.2025.102542. www.cell.com/cell-reports-medi … 2666-3791(25)00615-9