Обнаружен дефект гена, который приводит к аллергическим и аутоиммунным заболеваниям

Воспаление кожи и пищевода, пищевая аллергия и астма - это лишь некоторые из симптомов у 12-летнего мальчика, у которого была обнаружена мутация в гене интерлейкина-33 (ИЛ-33). Это новое заболевание обнаружила международная команда, возглавляемая врачом из Университета медицинских наук имени Карла Ландштейнера в Кремсе на Дунае. Их описание одного случая дает совершенно новое представление о функциях ИЛ-33 in vivo, который считается центральным регулятором иммунных реакций человека. До сих пор исследования функции ИЛ-33 ограничивались клеточными моделями, полученными in vitro у человека, или животными моделями. Это открытие сверхэкспрессии гена ИЛ-33 у людей помогает получить новое представление о последствиях нарушения его функций. Одновременно это также открывает потенциальные терапевтические возможности для ряда пациентов.

ИЛ-33 участвует в развитии иммунного ответа с преимущественным высвобождением провоспалительных цитокинов Т-хелперов 2-го типа. Модели на животных, в которых его выработка генетически регулируется вверх или вниз, внесли свой вклад в понимание и предположили функции, выходящие за рамки аллергического воспаления, но они давали лишь ограниченное представление. Теперь же представленный клинический случай пациента с дублированным геном ИЛ-33 позволил пролить дополнительный свет на проблему.

Описано впервые

Международной команде во главе с профессором Томасу Эйвеггеру из Частного университета медицинских наук имени Карла Ландштейнера в Кремсе на Дунае (KL Krems) удалось установить диагноз и предоставить первое описание.

«Одним из наиболее ярких симптомов пациента является хроническое воспаление пищевода, эозинофильный эзофагит, а также хронические воспалительные изменения кожи», - объясняет профессор Томас Эйвеггер, который недавно возглавил отделение педиатрии и подростковой медицины в Университетской больнице Санкт-Пельтен, входящей в состав KL Krems. «Таким образом, наблюдалось высокое количество эозинофильных гранулоцитов (гиперэозинофилия), повышенный уровень IgE и рецидивирующее воспаление кожи с преобладанием эозинофилов.»

По словам проф. Эйвеггер, «особенно кожные реакции и воспаление пищевода подтверждают центральную роль ИЛ-33 в иммунных реакциях 2-го типа в тканях, подвергающихся воздействию внешней среды». Кроме того, пищевая аллергия и астма, а также воспалительные осложнения желудочно-кишечного тракта в целом также проявляются в виде аутоиммунной реакции.

Многочисленные исследования в рамках опубликованного в настоящее время исследования были проведены в Больнице для больных детей в Торонто (Канада). В дополнение к симптомам воспаления были также зафиксированы физические отклонения пациента. К ним относятся изменения в костях черепа, челюсти и лице, а также задержка набора веса и роста с гипермобильностью суставов, близорукость и умеренная задержка развития. Для профессора Эйвеггер это указывает на плейотропную роль ИЛ-33 помимо классического воспаления 2-го типа.

Больше гена – больше цитокинов

Степень, в которой эта дупликация гена влияла на фактическую концентрацию цитокина ИЛ-33 в крови и различных тканях, была очень интересной. Хотя повышения уровня ИЛ-33 в крови не наблюдалось, наблюдалось значительное увеличение в тканях желудочно-кишечного тракта, а также в коже.

«Бросались в глаза различные субклеточные локализации ИЛ-33 в разных тканях. Например, он обнаружился в ядрах клеток ткани воспаленной кожи, но также и в цитоплазме клеток свободной от воспаления ткани кишечника», - рассказывает профессор Томас Эйвеггер.

Команда предполагает, что эти результаты показывают, насколько жестко ИЛ-33 регулируется локально, и указывают на новые объяснения тканеспецифичных паттернов заболевания пациента, которые могут иметь решающее значение для таргетной терапии заболеваний, в которых ИЛ-33 играет определенную роль.

Моноклональные антитела, которые связывают и удаляют ИЛ-33, исследуются в качестве терапевтических вариантов в исследованиях фазы 2 для лечения астмы, атопического дерматита и пищевой аллергии – это вариант, который команда также считает заслуживающим оценки здесь. Таким образом, это исследование является примером современной точной медицины, в которой фундаментальная наука непосредственно влияет на принятие клинических решений.

Подробнее в источнике: Marwaha, A.K., et al. (2022) A chromosomal duplication encompassing ИЛ-33 causes a novel Hyper IgE phenotype characterized by eosinophilic esophagitis and generalized autoimmunity. Gastroenterology. doi.org/10.1053/j.gastro.2022.04.026.